最近4期的推送，谈了使用TKI靶向药物（伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈菲尼）的常见副作用和预防治疗措施。总结起来，血液系统副作用、高血压和皮疹是相对严重的副作用，特别严重的情况可能导致患者的死亡，需要重视。当然，TKI靶向药物的副作用还有很多，今天用一期推送来简单讲讲一些相对少见的副作用。
疲劳
疲劳在晚期肿瘤中非常常见，但常常被患者和医生忽略，因为通常疲劳会伴有其他症状，比如食欲不佳，睡眠不佳等。三种靶向药物导致疲劳的患者比例类似，约35%左右。一般轻微的疲劳无需特别处理，或者进行一些身体机能的锻炼（比如瑜伽），严重的疲劳也只能减少靶向药物的剂量甚至停药。
甲状腺功能低下
上述疲劳的原因一部分可以归结于甲状腺功能低下，特别是使用舒尼替尼的患者，根据统计发生概率为53%-85%。舒尼替尼对于甲状腺功能的影响从用药开始时可能就存在。使用初期可能导致一过性的甲状腺功能亢进，临床表现为心跳加速导致心慌。随着舒尼替尼使用时间的延长，甲状腺功能低下的临床症状逐渐显现，临床表现为怕冷和嗜睡。甲状腺功能是否正常非常容易检测，只需要抽血检查甲状腺功能即可。如果甲状腺功能低下较为严重，可以口服适量的左旋甲状腺素片（图）进行治疗。
左旋甲状腺素片是治疗甲状腺功能低下的药物，治疗时需要监测甲状腺功能
肝肾功能损害（蛋白尿）
三种靶向药物对于肝脏功能的损害相对较轻，临床偶尔能看到有患者肝脏转氨酶升高的情况，一般经过护肝治疗均会好转。在肝功能的检查中，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）正常值一般在40左右，如果不超过5倍（200），均问题不大；另一个指标是总胆红素值（TBIL），正常值一般在20左右，如果不超过3倍（60），也问题不大（图）。虽然使用伊马替尼的患者出现上述指标升高的比例仅仅为5.4%左右，但一旦出现升高还是需要密切监测其变化，因为其中一半左右的患者（2.7%）会出现严重的肝功能损害。另外还有一个需要密切注意的地方就是在中国患者中，乙型肝炎病毒的携带者非常多，占全中国人的7.2%。而使用靶向药物后患者抵抗力会下降，这就有可能导致肝炎的爆发。所以对于乙肝病毒携带者，除了要检测肝功能外，还需要进行HBV-DNA的检测，因为一旦导致爆发性肝炎，这将是致命的。
图 肝功能检查需要空腹抽血检查，主要指标包括胆红素和转氨酶以及白蛋白
三种靶向药物引起的肾脏毒性也很罕见。但由于晚期GIST患者使用靶向药物的时长都远远超过了传统的化疗，所以一旦患者长时间使用靶向药物，还是要警惕肾脏储备功能的逐步下降的。除非引起急性肾功能衰竭，否则治疗也只能继续，毕竟还是保命要紧。
二线和三线TKI靶向药物由于是VEGFR的阻断剂，因此有些患者会出现蛋白尿，这一点需要特别强调，因为治疗GIST患者的普外科或胃肠外科医生容易忽略这个副作用。由于舒尼替尼治疗的另外一个疾病是肾癌，而肾癌患者使用舒尼替尼出现蛋白尿的比例还是挺高的，不过我们GIST患者则缺乏相关的数据。使用舒尼替尼和瑞戈菲尼出现蛋白尿的患者临床上通常无明显症状，需要通过临床化验才能确诊。蛋白尿的化验并不复杂，化验一个尿常规即可检测尿中有无蛋白。如果检测出有尿蛋白的存在，则需要进行24小时尿蛋白的测定。蛋白尿的处理流程见图。
图 蛋白尿的临床管理原则
口腔粘膜炎
TKI靶向药物导致的口腔粘膜炎表现为口腔内疼痛、水肿、红斑甚至溃疡，严重的患者可能导致说话或吞咽困难以及味觉丧失。由于口腔粘膜炎也和VEGRR阻断有关，所以使用伊马替尼的患者基本不会出现。使用舒尼替尼的患者出现口腔粘膜炎的概率在5-40%之间，但一般比较轻微，出现严重口腔粘膜炎的患者仅占所有患者的2%。
图 口腔粘膜炎可以表现为口腔粘膜的红斑，水肿，溃疡，感觉异常，通常伴有疼痛
治疗方面口腔护理非常重要，保持口腔清洁同时使用漱口水（个人觉得中国患者口腔清洁做的不好），另外避免进食刺激性的食物。如果疼痛明显可以使用局部或全身的止痛药物。由于口腔粘膜炎可能合并真菌感染，所以如果有必要需要使用制霉菌素漱口液进行漱口。当然如果上述治疗不能控制病情，则需要暂时停止TKI靶向药物的治疗。
心脏和肺的毒副作用
TKI靶向药物引起的心脏毒副作用很少，特别是伊马替尼，大约1%左右，且仅见于65岁以上的老年人。舒尼替尼引起心脏毒副作用的比例稍高，约2.7%-25%。一般认为如果患者既往有心脏病史（包括冠心病、心衰、心律失常等），首先需要在用药之前进行心脏相关检查。而口服药物后的心脏不适状况也需要重点关注，一旦患者出现呼吸困难和严重的乏力，要及时排查心脏疾患的可能。如果心功能衰竭确诊，那么靶向药物需要立刻停止使用。
TKI靶向药物引起的肺部毒副作用主要是导致间质性肺炎，虽然发生率很少，仅0.5%-0.8%。我个人曾经遇到两个口服伊马替尼的患者出现比较严重的间质性肺炎，两个患者均作停药处理。一般认为，如果既往有间质性肺部疾病历史的患者容易出现间质性肺炎。一旦间质性肺炎诊断明确，也需要停用靶向药物并进行相应的治疗。通常间质性肺炎激素治疗效果良好。
毛发病变
TKI靶向药物也可以引起毛发的病变。和我们传统化疗不同，这里的毛发改变除了脱发以外，还可以引起毛发颜色改变，多毛症，眼睫毛增粗或脱落等，总的发生比例在舒尼替尼的使用患者中约占15%左右，且一般并不严重。
上述就是一些少见的TKI靶向药物的毒副作用。结合既往四次推送的内容，总结如下：
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虽然TKI靶向药物有多种类型的毒副作用会出现，但总体安全性远好于传统化疗。传统化疗一般没有药物使用超过1年，而TKI靶向药物多年安全使用的患者并不罕见；
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TKI靶向药物的毒副作用也提醒我们，医生应该严格根据指南来用药，过度使用TKI靶向药物也会给患者带来不良后果；
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在药物治疗效果和副作用之间不断评估和找平衡是GIST专科医生需要为患者做的事情。
转载自钱浩然医生公众号
